2020版药典即将实施之际，仪器信息别策划了“2020新药典新变化”系列报道。本期采访了安捷伦市场与应用团队。
2020年7月2日，新版《中国药典》正式颁布。第一版《中国药典》于1953年颁布，至今国家已经颁布11版药典。新版药典不仅在收录的药物和方法上有变化，其中检测仪器和相关的指导原则也有相应的更新。《中国药典》是国家药品标准的重要组成部分，是国家药品标准体系的核心。新版药典的颁布实施必将对保障药品质量、维护公众健康、促进医药产业高质量发展发挥重要作用。
安捷伦市场与应用团队：2020年版《中国药典》收录的品种大幅增加，指导原则及辅料质量标准等部分均有较大变化，对于安全性监管方面变化令人瞩目。
药典一部——中药中药部分，新版药典重视了中药中农药残留和真菌毒素的检测。此次修订引起了业内的较大关注。对中药材中有毒有害物质检测的指导和规范有助于行业更好更快的发展，这也契合国家促进中医药传承、振兴中医药行业的方针。
1、《0212 药材和饮片检定通则》等指导原则新增加了关于植物源性中药材和饮片中禁用农残、真菌毒素和重金属限量等要求，并分别给出了对应的检测方法，即《2341 农药残留测定法》、《2351 线药材和饮片检定通则》修订了33种禁用农药及定量限；《2341农药残留量测定法》中新增第四法质谱法，并详细列出了91种GC-MS法测定的农药检出限以及526种LCMS法测定的农药检出限，可以更好的指导企业和三方检测机构中药中农残检测工作。
2、在《2341 农药残留量测定法》中新增了“第五法 药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”（以下简称“第五法”），在检定通则中加入了33种禁用农药（55种化合物）的定量限。第五法中同时采用了GC-MS/MS和LC-MS/MS分析农药残留。GC-MS/MS可用于分析35种化合物，LC-MS/MS可用于30种化合物的检测。
3、部分真菌霉素类化合物（如黄曲霉毒素及其次生代谢物）已被世界卫生组织（WHO）的癌症研究机构划定为1类致癌物，是目前为止所发现的毒性大且污染范围广的一类化合物。此次药典更新显然加大了对真菌霉素类化合物的监管力度，监管化合物数量由单一的黄曲霉素（B1 B2 G1 G2)增加到7大类11种真菌菌毒素，除伏马毒素（B1/B2）、T-2毒素外，均有单类测定方法（HPLC,LC-MS/MS)，除展青霉素外，其他真菌毒素均包含在多类线真菌毒素测定法》在之前黄曲霉毒素的基础上，增加了使用LC,LC-MS等方法测定赭曲霉毒素、呕吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、伏马毒素和T-2毒素等。
药典二部——化学药化学药物这个部分主要关注了化学药物杂质的控制。相对于2015年版《中国药典》，新版的检测方法与国际标准更加接近、更适应行业发展需求，对于药品安全性的监管更加严格。
1、《9102 药品杂质分析指导原则》的修订：杂质的确定、研究和检查分析增加了参考ICH Q3A、Q3B、Q3D、Q2A、Q2B部分，体现了我国加入ICH之后积极与国际标准接轨的意愿，也为本土药企更好的开拓海外市场奠定基础。另外，确定了原料药和制剂质量标准应包括已鉴定杂质外、未鉴定杂质、非特定杂质以及杂质总量，对整体药品杂质的质量控制非常严格，这同时也要求药企建立完善的杂质全面检测控制方案，保障药品的安全性。杂质来源重新定义，药物与辅料或包装结构的相互作用产生的物质也定义为杂质，对于药包材相容性研究的关注也提升到了新高度。
2、《0861 残留溶剂测定法》的修订：主要体现为对药品常见的残留溶剂列表及其限度进行了增加和修改，增加了三乙胺、异丙基苯和甲基异丁基酮及其限度，降低了乙二醇的限度；同时，增加了使用“中等极性色谱柱”时常见有机溶剂在等温法测定时相对于丁酮的保留参考值，充分适应行业发展的趋势。
3、增加了《9306 遗传毒性杂质控制指导原则》：本指导原则弥补了我国药品安全检测指导文件方面的缺失。原则中包含遗传毒性杂质的分类及限度制定方法，以及危害评估方法，包括数据库文献检索评估、(Q)SAR评估以及AMES实验评估等。2020年1月份发布的《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》，重点阐述了亚硝胺类遗传毒性杂质的可能来源及控制策略。
药典三部——生物制品1、药典三部《3208 人血白蛋白铝的检测》增加了第二法ICP-MS法。
2、为了适应我国抗体药物行业的快速发展，本次新增了使用毛细管等电聚焦技术进行的《3129 单抗电荷变异体测定法》和使用UHPLC方法进行的《3130 单抗N糖谱测定法》。
药典四部——方法通则1、《0421 拉曼光谱法》：拉曼光谱法在2010年药典中首次作为指导原则收载，2015年药典改为通则方法并收载在四部中。2015年版《中国药典》更新了拉曼光谱新技术。
2、《4000 药包材检测方法》：对药包材的材料特性、生物毒性等增加了16项检测方法，充分的体现了药品包材质量检测的重要性。
3、《0512 高效液相色谱法》：对于药品质量控制中常用的液相色谱，新版药典中有大量修订。尤其是色谱参数调整和定性分析的部分，扩展了液相色谱方法的灵活性和实用性，给质控方法的开发与应用提供更多空间。
4、增加了《元素杂质限度和测定指导原则》：本原则明确了需要检测的金属元素杂质以及其不同机型允许的元素杂质浓度和每日允许暴露量。是对药物安全检测管理的进一步完善，为行业质控提供了指导意见。药典一部重金属检测增加了新的品种，同时对LC-ICP/MS的形态分析方案做了修订。
遗传毒性杂质及亚硝胺类杂质研究成果“缬沙坦”事件后不久，FDA要求药企对其产品生产过程中可能产生遗传毒性杂质工艺进行风险评估。如：沙坦类药物中遗传毒性杂质从仅检测NDMA、NDEA扩展到六种亚硝胺检测，包括NEIPA、NDIPA、NDBA、NMBA等。安捷伦分别使用GC-MS/MS和LC-MS/MS开发出六种亚硝胺杂质同步检测方法。随后也迅速开发出二甲双胍和替丁类药物中相关亚硝胺类化合物的检测方法，方法学及限度结果完全满足全球各监管部门已公开发布的检测要求（具体数据请详见
《2341 农药残留测定法》解决方案对应“2341”第五法中GC-MS/MS和LC-MS/MS可分析的农残清单，安捷伦提供了相应的中药农残分析解决方案。解决方案包含样品前处理方案、GC-MS/MS和LC-MS/MS采集方法、整合性的仪器报告等全部流程。安捷伦还有满足制药企业数据管理合规的方案。（具体数据请详见
真菌霉素检测方案中药以及食品中的黄曲霉毒素及其他多种真菌毒素的检测早已是全球关注的重点。安捷伦科技采用三重四极杆液质联用系统，建立了同时检测谷物中16种主要真菌毒素的分析方法。并在此基础上建立了同时测定16种真菌毒素的LC-MS/MS电子方法（e-Method），使方法建立与优化大大简化。通过在国内外多个实验室不同型号的安捷伦液质联用系统上进行了实验室间验证，证实了该检测方法的准确性和e-Method的可行性。方法涵盖2020年版《中国药典》中要求的多类真菌霉素测定项目。单独的展青霉素的LC-MS/MS方法也已开发完成，检测限度及其他方法学结果均满足药典要求。
全面的药典元素分析方案包括：1.重金属检测的全套方案及SOP；2.定制化的LC-ICPMS商品化形态分析解决方案产品（2020年9月推出）；3.人血白蛋白铝测定的工作流程及SOP。
优势：与应用方法不同，LC-ICP/MS方案是为药典量身定做的、业内首个元素分析的解决方案产品。它有着严格的SOP，QC和售后服务。是中药朱砂雄黄类药物形态分析的独一无二的的选择。
药典液相方法转换方案根据新版药典液相色谱参数调整说明设计，整合计算过程直接获得转换后方法，简化工作消除误差。（具体详见
安捷伦市场与应用团队：中药材及饮片、中成药的鉴别，是中药质量标准独有的特色之一，涉及到多种技术手段，如理化鉴别、显微鉴别等。从2015版药典开始，质谱技术开始被应用于胶类动物药材鉴别，2020版药典逐渐扩展到有关中成药的配方药材鉴别及含量测定。道地药材概念也是中药特色之一，已经证明产地、炮制等环节对中药药效物质基础存在影响，中药等天然产物当中的物质组成十分复杂、大多并不明确。本质上，不管中药西药发挥药效都有其物质基础，不过中药的成分组成非常复杂。安捷伦在研究物质基础所需的仪器设备与应用技术领域非常全面而且强大，与诗丹德合作所建立的中药及天然产物高分辨质谱标准图谱库就是研究中药物质基础的一个重要的工具。该图库能够帮助中药研究人员加快物质基础研究的过程、提高效率，2019年6月正式发布，得到了充分的应用。
安捷伦市场与应用团队：关于化药的指导原则，最大的变化是最新的《9306遗传毒性杂质控制指导原则》。该部分总则阐述了遗传毒性杂质的定义及来源、指导原则的适用范围；第二部分是危害评估方法以及给出杂质五级分类法、（定量）构效关系以及遗传毒性试验评估方法；第三部分可接受摄入量计算，就化合物特异性风险评估、给药周期、毒理学关注阈值等方面进行可接受摄入量计算；最后依照分类结果进行相应杂质限值的制定。“9306”在内容上基本与ICH M7 指南基本保持一致。遗传毒性杂质涉及范围非常广泛，系统性研究需要涉及到多种仪器。安捷伦在药物杂质分析方面可提供涵盖液相、气相、液质、气质、色谱柱与方案包、计算机认证与合规软件在内的完整基因毒性杂质检测技术。
色质联用仪作为一种新型的现代仪器分析手段，具有高灵敏性、高准确性、高选择性、分析检测范围宽以及其定性、定量方面的强大功能等特点。三重四极杆质谱（QQQ）主要可用于复杂基质中痕量化合物的精确定量分析，能够在目标化合物信号比较低，甚至低于背景噪音的时候仍然能够排除基质干扰准确定量，能够在保持比较高的灵敏度同时拥有比较宽的定量范围，是基因毒性杂质应用研究的首选仪器。安捷伦在基因毒性杂质限度评价的应用中开发了：应用三重串联四极杆质谱建立了多种芳香胺类、吡啶类、偶氮类、磺酸酯类化合物的杂质检测方法，以及阿替洛尔、二甲双胍等药物的中的PGI、GTI进行了评价。（具体数据请详见《安捷伦基因毒性杂质检测方案简报（MKT Flyer）》）。
对于部分限量要求不高的遗传毒性杂质，单四极杆质谱亦可做为常规检测的选择。单四极杆质谱仪具有操作简便、稳定性好等优点，安捷伦2019年新推出的小体积智能化iQ MSD单四极杆质谱检测器，其特有的仪器健康状态追踪（EMF）、Schedule时间程序化调谐、Auto Acquire自动采集等技术，极大简化了质谱使用流程，可做为常规杂质及部分遗传毒性杂质检测的首选。
安捷伦市场与应用团队：药典收载的辅料质量标准数量增加很多，可见辅料质量监管力度大幅提升，未来对于辅料的质量分析与控制也可能产生影响。为了进一步规范了辅料市场，在2015版药典四部《9621药包材通用要求指导原则》和《9622药用玻璃材料和容器指导原则》两条指导原则的基础上，进行了大篇幅的增修。
2020年初，安捷司与科迈恩（北京）科技有限公司达成协议，双方将合作推动药用辅料智能分析系统Excipient Profiler在行业内的推广和应用，展示Excipient Profiler在药用辅料及制剂中辅料组分自动表征与鉴定方面的独特技术优势，以及LC-HRMS技术在药物质量以及研发过程中药用辅料质量的分析与评价的优势。我国高规格的药用辅料倚重进口，现代色谱质谱技术面临的复杂数据解析任务急需突破。面对众多挑。
