硅和碳的理化性质具有“同异共存”的特点，因此硅元素被认为是碳的理想生物电子等排体。硅元素的特性使得硅杂环通常具有相应碳环所不具备的独特性质，并已在药物、材料等领域展现出重要的应用价值。例如，含硅杂环的生物活性分子能够展现出更强的生物活性、更低的毒副作用、更强的血脑屏障透过能力等。但是，由于试剂匮乏、方法有限，硅杂环的合成比相应的碳环更具挑战性，可及性差，刚性需求十分迫切。近日，
4-硅杂哌啶是目前应用最为广泛的硅氮杂环骨架。该化合物的传统合成方法主要采用双组分反应：二乙烯基硅烷与HBr气体进行氢溴化，从而生成二溴乙基硅烷。该中间体随后与胺类化合物进一步发生双亲核取代，继而合成4-硅杂哌啶。另外，Chang和Park小组发展了二氢硅烷与N-芳基吡啶在B(C6F5)3催化下的连续Csp3-Si/Csp2-Si键构建反应，合成了一系列桥环型1,4-硅杂六元环化合物。Oestreich小组随后以简单的叔胺为底物，在B(C6F5)3催化下通过的Csp3-H双硅基化实现了4-硅杂哌啶的高效合成。然而，通过上述策略所合成的4-硅杂哌啶中的硅取代基类型非常有限，这也进一步造成4-硅杂哌啶的应用研究主要集中在对氮原子的修饰，而忽略了硅取代基价值（图-1，左）。因此，发展一种高效构建硅取代基多样的4-硅杂哌啶的合成方法具有重要的学术意义和应用价值。
对此，宋振雷教授课题组开发了一类廉价易得的 (5+1)-环化试剂：N,N-二乙烯基磺酰胺2，并在此基础上发展了一种以三氢硅烷1，N,N-二乙烯基磺酰胺2和烯烃、苯胺衍生物或芳基碘化物的三组分反应。在B(C6F5)3或B(C6F5)3/Pd催化下，反应实现了三个不同Si-C键的连续、可控的构建，从而合成一系列硅取代基多样的4-硅杂哌啶产物。该反应表现出良好的底物普适性。一系列单取代苯乙烯、α-甲基取代的芳基乙烯和1,1’-位为环状以及双芳基取代的烯烃底物均能以较高转化率得到相应的β-芳基乙烷取代的4-硅杂哌啶产物。此外，当烯烃取代基为呋喃、、噻吩和苯并呋喃等杂环时，反应也表现出较好的适用性。为了进一步拓展B(C6F5)3催化的 (5+1)-环化反应的适用范围，借鉴Hou小组所发展的B(C6F5)3催化的芳胺与硅氢的脱氢偶联反应，以苯胺衍生物作为反应的第三组分，合成了一系列相应的芳胺取代4-硅杂哌啶产物。此外，作者还进一步研究了苯硅烷1a和二乙烯磺酰胺2与各种芳基碘化物10的三组分反应情况。通过B(C6F5)3/Pd(t-Bu3P)2接力催化这一反应模式，以较高收率合成了多种含杂原子取代的4-硅杂哌啶。值得注意的是，当底物中有裸露的OH或NH2时，这些官能团均能很好的耐受，收率均达到95%以上。对于含O、S、N、N=N或C=S等的杂环基取代的芳基碘的偶联反应，该方法同样表现良好。同时，该方法还可以应用于一些药物分子，如雌酮、水杨酸酯的后期修饰，以及适用于氘代4-硅杂哌啶的合成，显示出该方法在含硅药物研发中潜在的应用价值。
随后，作者对产物5ah和5bc进行了氮位点的衍生化。二者均可以通过脱保护生成二级胺11或相应的盐酸盐11•HCl。11•HCl则能够进一步发生酰化生成酰胺12，发生烷基化生成苄基胺13，或通过Buchwald-Hartwig交叉偶联生成芳胺14。在上述反应中，硅中心均表现出良好的耐受性。
总之，宋振雷教授课题组发展了可控的Si-C键形成策略，实现了硅取代多样性的4-硅杂哌啶的高效合成，为进一步拓展4-硅杂哌啶在含硅药物研发中的应用范围提供了有价值的方法。
该研究成果发表于《有机化学通讯》 (Org. Lett.2023, 25, 7428–7433)。四川大学郭家伟博士为论文第一作者，药学院宋振雷教授为通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划项目等项目的资助。
宋振雷课题组自2008年成立以来，长期致力于新型有机硅试剂开发驱动的功能有机硅分子的高效创制及应用研究，并形成了 “偕二硅” 和 “硅杂环”两个系统的研究方向。在“偕二硅”的研究中，“硅”被作为合成工具，通过将Si–C键转化为C–C键，从而解决“碳”化学无法解决或解决不好的合成问题；在“硅杂环”的研究中，“硅”被作为物质核心，通过将Si–C键转化为新的Si–C键，从而合成含硅药物等研发所需的、但尚缺有效方法的硅杂环。经过系统的积累，团队围绕“偕二硅” 和 “硅杂环”已开发一系列结构新颖的有机硅合成子和试剂，并已在复杂天然产物全合成和含硅生物活性分子的开发中获得了应用。
宋振雷，华西药学院科研副院长，药物化学系教授，博士生导师。2000年，兰州大学化学系基地班本科毕业后，继续硕博连读，师从中国科学院院士涂永强教授进行有机化学专业研究，并于2005年获得理学博士学位。2005至2008年，赴美国明尼苏达大学化学系、后转至威斯康星大学麦迪逊分校药学院从事博士后研究，师从Richard. P Hsung 教授。2008年3月回国后，受聘于四川大学华西药学院，从事独立的科学研究工作，并于2012年7月晋升为教授。迄今共获得包括“2013年中国化学会青年化学奖”、“2014年ACP Lectureship Award”，2017年四川省青年科技奖在内的国家级、省级和校级各种奖励10项。2016年获得了国家自然科学基金优秀青年基金项目的资助，2019年入选四川省天府万人计划，2021年获“第十三批四川省学术和技术带头人”、“四川省卫生健康领军人才”等称号。
