糖类物质的结构多样性及功能多样性被不断阐明，许多具有药用活性或潜在药用活性的糖类物质进入糖科学家们的视野，通过化学合成是获取足量且结构确定糖类物质的重要手段之一。发展温和高效、操作简便、易于工业化生产的糖苷化方法一直是糖化学家不懈追求的目标。近日，南洋理工大学刘学伟教授与西北工业大学肖雄副教授课题组在该领域取得了新进展，相关研究成功发表在中国化学会旗舰期刊CCS Chem.（DOI: 10.31635/ccschem.023.202202671）。
环张力分子具有类似π电子的不饱和性，可以通过热力学驱动的环张力释放，实现催化条件下的共轭加成反应（图1a）。基于此，糖环并环丙烷给体被成功设计出来，并实现了催化、温和条件下的糖苷键构建。但通过此方法得到的往往是非天然糖苷骨架，限制了该方法的进一步应用（图1b）。供体—受体环丙烷（donor-acceptor cyclopropanes，DACs）具有易于制备，环境条件下的稳定性以及由于“推拉”电子效应产生极化的C-C键等特点，被深入研究并广泛应用于有机合成反应。但目前该类1,3—偶极子参与的转化主要集中在分子内或双分子之间，多分子参与目前少有报道。
硫化学在有机合成反应里具有广泛的应用，华东师范大学姜雪峰教授曾主编相关专著（Sulfur Chemistry）。其中，在糖化学领域，硫苷因具有易于制备、稳定、活性可调控等特点，是目前使用较为广泛的糖基给体之一。传统硫苷活化通常需要使用当量的高活性亲硫试剂，通过快速生成糖基锍离子，从而释放出含量较多的糖基氧鎓离子，进而被受体捕获形成糖苷键并释放质子。为了保证糖基氧鎓离子的稳定性和避免质子积累引发的副反应，该类活化模式通常需要在极低温下进行。2019年，华中科技大学万谦教授团队开发了一种铑和质子酸连续催化活化硫苷的新模式（JACS.2019, 141, 11775）。首先硫苷在铑的催化循环下，生成稳定型糖基叶立德中间体。随后在相继的质子参与的循环中，该稳定型中间体以一种“补偿”的形式被递进式转化，使得反应能在温和条件下进行。
基于上述研究背景，本文作者成功发展了一种三氟甲磺酸钪（Sc(OTf)3）催化、DACs环张力释放驱动的硫苷活化新方法。该反应经历了一个具有“进可攻、退可守”特性的糖基1,4—偶极子中间体，使得反应具有副反应少、收率高、反应条件温和等特点，并可成功应用于官能团导向的立体选择性糖苷化反应和寡糖一釜合成。
首先作者选取了硫苷给体1a、糖基受体2a和2b为模型底物，对反应条件进行了系统的筛选。通过对路易斯酸、DACs取代基、浓度、温度等因素的考察，确定了Sc(OTf)3（5~10 mol%）为催化剂、3d为活化剂、5 Å 分子筛、DCE（0.4 M）为溶剂的最优条件（Entry 13/16）。
接下来，作者对反应机理进行了探究。当分别使用手性DAC底物(S)-3a(97% e.e.)和(R)-3a(96% e.e.)作为活化剂时，得到了相应的构型翻转产物(R)-5a(90% e.e.)和(S)-5a(96% e.e.)，这说明硫苷给体进攻DAC导致开环的过程更倾向于SN2-like途径。其中，造成(R)-5a和(S)-5ae.e.值有所差别的可能原因在于糖的空间立体效应和电性效应使得亲核体从环丙烷两面进攻的速率有所区别。随后，作者进行了一组控制实验。使用Sc(OTf)3/丙二酸二甲酯不会引起硫苷发生异构化反应，但在体系加入DAC后，硫苷发生异构化反应。该实验结果表明，在反应过程中，端位C-S键发生了断裂和重组，糖基1,4—偶极子中间体B的形成以及后续解离成阴离子C和糖基氧鎓离子D的过程均为可逆过程。根据上述实验结果，作者给出了可能的机理：路易斯酸催化剂将DAC转化为形式上的1,3—偶极子中间体A，硫苷通过SN2-like途径进攻其亲电位点，形成糖基1,4—偶极子中间体B。不同于万谦教授团队的糖基叶立德中间体，该中间体通过可逆性的解离为带负电荷的离去基团C和糖基氧鎓离子中间体D，后者与糖基受体结合形成糖苷键，前者与释放的质子结合，从而推动平衡继续向右进行。该反应的特点在于，反应是随着糖苷键的生成缓慢向前推进，体系中积累的不稳定型中间体糖基氧鎓离子的含量极低，使得反应能在室温甚至高温下高效进行。
在获得最优反应条件并对反应有了深入的认识后，作者考察了该方法的底物适用范围。高活性硫苷（armed）和低活性硫苷（disarmed）均能在相应的反应条件下被高效活化后与多种受体结合，获得高收率的糖类产物并表现出优异的官能团兼容性。同时对于克级反应，仅需当量的活化试剂，便能在室温完成高效转化，彰显了该方法在工业化生产上的应用潜质。
基于对反应机理的认识，加上受中国海洋大学李明教授团队发展的2,4-二硝基苯磺酰基（DNs）基团导向的邻炔基苯甲酸酯给体SN2型立体选择性糖苷化方法的启发（Org. Lett.2019, 21, 2402），本文作者发现该方法同时适用于2-DNs保护基取代的硒苷给体7a/7b。通过DNs基团强吸电子效应对糖基1,4—偶极子中间体的稳定作用，受体以SN2取代反应获得高立体选择性1,2-trans氨基糖苷产物。
作者发现，该方法同样适用于硫苷活性区分的寡糖一釜合成。直链寡糖、支链寡糖以及活性糖类天然产物片段均可通过此策略高效组装得到，减少了分离纯化步骤，大大提高了寡糖的合成效率。
南洋理工大学刘学伟教授与西北工业大学肖雄副教授课题组利用Sc(OTf)3/DAC活化体系，成功开发出一种环张力释放驱动的催化硫苷活化方法。该方法的显著特点在于：反应一直处于相对稳定的平衡状态，糖基给体的消耗是随着糖苷键的生成缓慢向前推进，体系中不稳定型中间体含量极低，使得反应能在近中性、极温和条件下进行。相关研究成果发表在CCS Chem.（DOI: 10.31635/ccschem.023.202202671），本文的第一作者是肖雄副教授和丁瀚（南洋理工大学在读博士）。
肖雄，西北工业大学化学与化工学院副教授。2019年毕业于华中科技大学药学院，获得博士学位，导师万谦教授。2019年至2021年在北京大学化学与分子工程学院从事博士后研究，合作导师余志祥教授。主要研究方向：糖合成化学、理论有机化学等。近年来主持国家自然科学基金1项和陕西省自然科学基金1项。在国内外专业学术期刊发文JACS 2篇，CCS Chem.1篇，Chem. Eur. J. 1篇。获得过裘法祖医学基金奖学金、药明康德i-talent生命科学新星奖、阿达玛斯学术论文探索卓越奖等荣誉。
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