产品中心

 

贝博ballapp在线-BB贝博ballbet网页登录
• 地址:江苏省金坛经济开发区环园北路95号
• 内贸部电话:0519-82824504
• 外贸部电话:0519-82821700
• 传真:0519-82883308
请给我们写信

收藏!ADC全景概况(payloadlinkerc
发布时间:2024-06-06 23:18:49 来源:贝博ballapp 作者:BB贝博ballbet网页登录

  尽管第一个ADC在20多年前就获得了FDA的首次批准,但制药行业必须经历一个漫长且乏味的学习过程,才能在市场和临床开发中获得一条稳定的ADC管线。

  抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC由三个主要部分组成:负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体,负责杀死癌细胞的药物有效载荷,以及连接抗体和有效载荷的连接子。

  ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内,通过溶酶体降解后,有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用,导致癌细胞死亡。细胞内有效载荷的数量由每个细胞表面抗原的数量、每个ADC的药物有效载荷分子的数量(也称为药物抗体比率,DAR)以及抗原返回细胞表面所需的时间决定。有效载荷可能在癌细胞死亡和降解后逃逸,也可能从胞浆中透膜而出。这种释放的后果可能是有益的(也称为旁观者效应),也可能是有害的,导致全身毒性。

  第一个ADC(Mylotarg)于2000年获得批准,自2019年以来,获准的ADC数量翻了一番多,2019-2020年共有5个ADC获得批准,ADC领域持续火热。

  ADC中有几个变化的部分,成功显然没有通用的公式。因此,如何选择合适的抗体、抗体的内吞机制如何、在何处以及如何将连接子连接到抗体、每个抗体连接多少药物分子、如何连接连接子和药物有效载荷、最佳药物有效载荷是什么样的?这些问题需要我们深刻理解ADC各个组分的生物学和化学特性,才能获得满意的答案。

  Auristatins是ADC中使用的重要有效载荷,最著名的家族成员MMAE存在于两种上市药物Adcetris和Polivy中。目前,超过10种以金盏花素(如MMAE)或一甲基金盏花素F(MMAF)为有效载荷的ADC正在进行临床试验。

  上图描述了auristatine及其常用的连接位点。金盏花素的构效关系(SAR)已被广泛研究,主要集中在末端亚单位:P1(N-末端)和P5(C-末端),最常见的方法是在P1上引入氨基甲酸酯功能。

  最近,Agensys公司通过调节中心亚基P2-P3-P4,将叠氮化物基团引入P2和P4亚基,在与蛋白酶可裂解的连接子偶联后,产生了在体外和体内效力提高的亲水性衍生物,这为连接子的连接提供了新途径。

  一般来说,在同时含有胺和醇反应的auristatin中,首选的连接点是胺通过氨基甲酸酯键偶联。西雅图遗传学开发了一种新的策略,将含醇的有效载荷与亚甲基烷氧基氨基甲酸酯(MAC)偶联。为了稳定MAC键,碱性基团和吸电子基团都靠近氨基键,结果表明,该偶联物在生理条件下是稳定的,具有很高的效价,并且在体内外都具有免疫特异性。

  此外,乌普萨拉大学的研究人员还开发了AZASTATIN,作为一类新的强有力的auristatin衍生物,包含一个中心胺侧链的抗体结合位点。他们的研究结果证实,这些auristatin衍生物是一类新的细胞毒性有效载荷,适合ADC开发。

  美坦辛是一种非常有效的微管组装,可诱导细胞的有丝停止。但是这种结构很难共轭,因为它没有反应性官能团,为了克服这个问题,一系列含有SMe基团的非常有效的衍生物被创造出来。这一类分子的第一个例子是DM1和DM4,它们带有甲硫丙酰基而不是天然N-乙酰基。

  从有效载荷DM1和DM4中,通过使用二硫键与连接子偶联。稳定的二硫键连接子在血液循环中表现出良好的稳定性,同时在细胞内保持有效的。

  此外,几种基于maytansine的ADC利用相同的二级羟基作为附着点,并在大多数情况下携带转谷氨酰胺酶生物结合的连接子。例如,一种基于Daratumumab的ADC被证明能向CD38过度表达的癌细胞特异性地传递DM4。最近ImmunoGen开发了一种新型的ADC,它包含一种含硫的maytansinoid,通过一种高度稳定的三肽连接体连接到抗体上,附着点与上述羟基相同。与先前的美登素ADC相比,增加连接物中亚甲基单元的数量增加了旁观者杀伤活性,并提高了小鼠体内的疗效。在类似的方法中,保持核心大环不变,Regeneron和Abzena的研究人员研究了N-甲基丙氨酸氮取代的影响,也改变了大环上侧链的长度,以及通过伯胺和仲胺连接的连接子。

  利用Tubulysins作为ADC有效载荷,其广泛的附着点已被充分开发。这种结构中一个明显的附着点是Tut或Tup模块的羧酸,如Endocyte的EC1428,其中羧酸通过酰肼部分连接到连接子。Oncomatryx公司也采用了同样的方法,以同样的方式安装了可切割的PABAValCit马来酰亚胺连接子。

  连接子与Mep基团的连接也得到了广泛的研究。Ingenica研究人员报告说,去甲基Mep类似物保留了强大的细胞毒性活性,可被视为有价值的有效载荷,允许在仲胺上引入不可切割的马来酰亚胺己基连接子。

  Oncomatryx的研究表明,当Mep被另一个拥有仲胺的基序取代时,通过氨基甲酸酯键引入可切割的连接体是产生ADC的有效途径。特别有趣的是,基因泰克关于通过季铵基团将连接子连接到含叔胺的有效载荷上。在有效载荷上引入mc-Val-Cit-PABA连接子导致更多亲水性结合物并改善了血液中的稳定性。西雅图遗传学也采用了同样的方法,通过过度表达葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸连接子也可以改善亲水性和选择性的细胞内切割通过癌细胞中过表达的β-葡萄糖醛酸酶。

  隐粘菌素(Cryptomycins,CR)是一个具有抗肿瘤活性的六元大环二肽家族。已有的临床试验的结果表明,在达到治疗效果所需的剂量下,其毒性水平是不可接受的。

  几个小组尝试将CR用于ADC,但是由于在CR中缺少偶联位点,目前,有两种不同的方法通过引入基团,使得能够连接ADC的连接子。一种是由基因泰克的研究人员将苯转化为苄胺以产生有效的有效载荷,这种有效载荷适合通过氨基甲酸酯键连接。在第二种方法中,四川大学的研究人员利用了隐霉素-52的前药形式(CR55),它可以在生理条件下重新环化为CR52。

  纺锤体驱动蛋白(KSP,也称为Eg5或KIF11)是一种ATP依赖性运动蛋白,参与细胞周期中心体的分离。因此,用KSP(KSPis)阻断有丝中的这一重要事件可产生抗肿瘤效力。

  拜耳发现了一个新的吡咯亚类的KSPis,他们研究了该分子不同位置与保持对KSP强亲和力的连接子的连接兼容性。

  吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮杂卓(PBD)是一类具有抗肿瘤活性的天然产物。它们的作用方式是在DNA的小凹槽中进行选择性烷基化,其中鸟嘌呤的N2与PBD上的亲电N10/C11亚胺形成共价键。

  西雅图遗传学使用SGD1882的苯胺作为附着点,模仿可切割连接子中常用的PAB单元,释放自由的PBD有效载荷。StemCentrx与Spirogen合作,利用PBD的N-10位置连接一个氨基甲酸酯的连接子。同样的氨基甲酸酯键也被Immunogen用于结构相似的吲哚氯苯偶氮卓二聚体(IBD)有效载荷。他们还报道了同一类IBD的不同方法,其中一个取代的苯环被用作两个IBD单体的C8/C8位置之间的连接物。

  以类似的方法,Spirogen和Genentech设计了一种碘苯连接的PBD,允许在过渡金属催化反应中引入不同的连接子。通过使用Sonogashira偶联、Buchwald–Hartwig偶联或叠氮化物-炔烃点击反应,分别获得炔烃、哌嗪或连接的连接子有效载荷共轭物。

  喜树碱(CPT)及其衍生物是拓扑异构酶I的经典例子。它们稳定了拓扑异构酶诱导的DNA单链断裂,当三元DNA-TOP1-复合物遇到复制叉时,DNA发生双链断裂。天然喜树碱是一种五环结构,其极低的溶解性阻止了其作为癌症治疗药物的广泛应用。其水溶性前药伊立替康获得了转移性结直肠癌的上市许可。SN-38是伊立新坦的活性代谢物,通过肝脏羧酸酯酶的作用在体内生成,其可通过打开内酯环而失活。

  Immunomedics建立了两种不同的策略,通过其羟基部分结合SN-38。在一个例子中,连接子通过反应性更强的C-10苯酚基团连接,从而产生稳定的氨基甲酸酯键,而在另一个例子中,通过C-20羟基,同时稳定内酯形式,而C-20羟基对体内效力至关重要。

  另一种适合ADC的非常有效的药物是依沙替康(DDX-8951f)。这种喜树碱类似物在其环己烷环上具有胺取代基,桥接7和9位。依沙替康的氨基有助于其水溶性,而环己烷环赋予的刚性被认为有利于活性内酯形式与非活性水解羟基酸的平衡。氨基羟基乙酰化生成DXd(1),而4-氨基丁酰化生成DXd(2),这两种化合物都保留了依沙替康的生物活性。

  悬垂的羟基和氨基是明显的附着点,可使用酶可切割的Gly-Gly-Phe-Gly四肽连接子连接有效载荷。与抗HER2抗体偶联产生的ADC在临床环境中显示出对抗HER2表达癌症的巨大潜力。

  卡奇霉素是一类被广泛研究的烯二炔类抗生素,其结构和作用机制特别有趣和复杂,使其成为ADC有效载荷领域的一类抗生素。在ADC中连接calicheamicin的策略以市场上的adc Mylotarg为例,还有Besponsa。

  有效载荷的释放分两步进行:在酸性细胞内环境中对腙进行敏感的裂解,然后通过细胞内谷胱甘肽还原二硫键。释放的硫醇发生分子内1,4-加成的烯酮触发伯格曼环化反应,产生一个二自由基。这种活性中间体能够从脱氧核糖骨架中提取氢原子,产生双链DNA断裂,进而导致细胞死亡。

  最近,从不列颠哥伦比亚地衣中发现的链霉菌中分离出一种新的烯二炔类天然产物,称为uncialamycin。这种结构通过全合成得到证实,从那时起,一些高效的合成类似物被制备成ADC的潜在有效载荷。

  BMS的研究人员表明,由于在各种肽偶联条件下反应活性较低,因此,Uncialamycin的仲胺不是一个合适的连接点。研究人员合成了一种类似物,其中一个氨基直接引入到芳香环上,但这种苯胺的反应性也太弱,不能作为连接子引入的基团。另一方面,使用氨基乙基延伸物安装脂肪族胺,为连接子提供了合适的连接点。

  从后一个有效载荷中,他们使用蛋白酶可切割的二肽和不可切割的连接子制备前体。CD70-ADC具有可切割连接体,对肾癌细胞株具有高度特异性的细胞毒活性,而相应的不可切割ADC在同一细胞株上不具有活性。

  抗凋亡Bcl-2家族成员(包括Bcl-xL)的过度表达是癌细胞获得凋亡抵抗的机制之一。能够阻断Bcl-xL上BH3结合域的药物可以触发癌细胞凋亡。2017年,AbbVie首次以ADC的形式展示了BcL-xL的有效载荷,其靶向表达EGFR的特定细胞或组织。有趣的是,研究人员在有效载荷上使用了三个不同的连接点来连接可切割的连接子。氨基烷基延伸的核心修饰用于在需要时建立合适的连接位点。

  在ADC技术领域,使用类似amatoxins的转录是一种相对较新的方法。九种天然存在的amatoxin衍生物具有相同的骨架结构,一个由八个L-构型氨基酸组成的大环,通过亚砜部分连接在色氨酸和半胱氨酸残基之间。amatoxins的三个侧链是羟基化的,OH基团具有良好的水溶性并与目标分子结合。两种肽,α-鹅膏糖蛋白和β-鹅膏毒素,占所有毒素的90%。

  在amatoxins上共使用过三个附着点产生ADC。第一次尝试是将β-鹅膏毒素的羧基偶联到IgG上赖氨酸的氨基,这种连接具有良好的血浆稳定性和高细胞毒性,但这种生物偶联的产率很低。二氢异亮氨酸的羟基也被认为是一个连接点,引入谷胱甘肽作为连接子,然后通过赖氨酸结。

<<订购    返回>>
贝博ballapp | ballbet贝博在线 | 产品中心 | 资讯中心 | 生产设施 | 人才招聘 | 联系我们 | 网站地图 | English
备案序号:苏ICP备06032606号 版权所有 (c)2015 网络支持 中国化工网 生意宝 著作权声明