侵袭性真菌感染对公共健康构成了重大威胁，是抗菌素耐药性的一个未得到充分认识的组成部分，是全球新出现的危机。在全球环境发生深刻变化和高危人群不断扩大的时期，人类感染病原真菌正在对所有已获许可的系统性抗真菌药物产生耐药性。本综述。讨论了旨在最大限度地减少病原真菌耐药性出现的风险降低策略所需的研究和创新主题。这些主题包括环境与全健康(One Health)之间的联系、监测、诊断、传播途径、新疗法和减轻真菌适应热点的方法。我们强调需要全球的努力来管理现有的抗真菌武器，并指导未来疗法和干预措施的研究和开发。
真菌在人类中引起多种疾病，从过敏综合征到浅表性、毁容和危及生命的侵袭性真菌疾病(IFDs)，这些疾病共同影响着全球10亿多人。从历史来看，治疗主要依赖于四类具有全身作用的抗真菌药物：多烯类、唑类、棘白菌素和嘧啶类似物5-氟胞嘧啶，但
-药物相互作用)和真菌特性(包括不同的细胞形态、抗真菌耐药性和抗真菌耐受性)之间的相互作用。对抗真菌药物的耐药性是世界范围内(在空间和时间上)新出现的问题，包括以前易感病原体的新耐药变种(如无处不在的霉菌烟曲霉Aspergillus fumigatus)以及对多种抗真菌药物具有耐药性的新物种(如耳念珠菌Candida auris)。这两种病原菌被列入美国疾病控制与预防中心(US CDC)于2019年发布的紧急抗菌素耐药性(AMR)威胁清单，现已正式认识到日益增加的公共卫生负担。传统上，抗菌素耐药性计划排除抗真菌药物，因为作为公共卫生的威胁真菌被广泛忽视。真菌(真核)和细菌(原核)病原体之间的生物学差异也使真菌与现有AMR计划的整合变得复杂。然而，新出现的AMR问题在生命各个领域都存在，且耐药微生物之间存在许多相似之处(表1)。广谱抗菌抗生素(例如β-内酰胺类、头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类和大环内酯类)的广泛使用通过清除易感基因型，使之有利于那些具有多态性和赋予耐药性的基因，从而深刻影响细菌群落，其中最适合的例子可以继续在全球范围内广泛传播。尽管研究还不够深入，但这一进化过程的各个方面都反映在整个真菌界，所有病原真菌都可以通过适应药物选择压力而获得耐药性。从机制上讲，抗真菌耐药性通常是由于直接或间接影响药物靶点相互作用的变化而获得的。因此，耐药性可能通过靶结合位点的遗传变化(例如，编码唑类的羊毛甾醇脱甲基酶或编码棘白菌素的β-葡聚糖合酶的基因突变)，通过过表达可用的靶标量和/或通过改变有效药物浓度(通过提高细胞内药物如唑类药物的药物外排活性，或抑制氟胞嘧啶的药物前体活化)而产生。概括的线。与抗真菌耐药性相比，抗真菌耐受性是指药物敏感细胞在高于最低抑制浓度(MIC)的药物浓度下生长的能力，涉及广泛的一般应激反应和/或表观遗传途径。耐受性对于抗真菌药物最为明显，并且在用氟康唑治疗的白色念珠菌(Candida albicans)分离株中得到了最广泛的测定和表征。然而，其临床重要性仍然是一个悬而未决的问题。抗真菌药物耐药性的获得和出现从根本上说是对药物施加的选择压力的进化反应。由于遗传变化而出现耐药性的可能性取决于暴露于选择压力的种群规模、细胞倍增率、赋予耐药性的不同途径(生理机制和因果遗传变化)的数量以及与每种途径相关的适应性成本。重要的是，抗真菌药物耐药性可能起源于宿主或环境。一方面，在抗真菌治疗过程中，个体体内耐药性从头开始进化，导致包括霉菌和酵母菌在内的一系列致病真菌的治疗失败。这与多种念珠菌(Candida)高度相关，它们是医院血流感染的主要原因，并显示出对抗真菌药物的广泛耐药性。例如，在HIV感染者长期使用氟康唑治疗口腔念珠菌病的过程中，白色念珠菌(C. albicans)对唑类药物产生耐药性已得到充分证明。这种现象并不局限于唑类抗真菌药物，因为在长期使用卡泊芬净治疗白色念珠菌食炎期间，也有报道称棘白菌素活性逐渐丧失。另一方面，由于人类病原真菌事先暴露于自然界中的杀菌剂，可能会产生环境抗性。杀菌剂的应用取决于长期需要保护集中养殖的动物和种植单一的、遗传同质的作物免受真菌感染，以及保护材料免受真菌的腐生腐烂。
，包括苯并咪唑、苯胺嘧啶、嗜球果伞素、琥珀酸脱氢酶和包括唑类在内的甾醇脱甲基化(DMIs)。环境抗性不仅需要制定抗性管理策略和培育更具抗病性的作物，它还与在环境和临床中使用甾醇14α-DMIs导致人类出现抗真菌IFDs有着密切的联系。耐药性真菌在自然界和临床中的出现以及风险患者群体的不断扩大，促使国际资助机构将抗真菌耐药性纳入其研究议程。值得注意的是，抗菌素耐药性联合规划倡议(JPIAMR)联盟于2021年4月首次将抗真菌药物耐药性纳入其抗菌素耐药性战略研究和创新议程。其综合的“One Health”框架整合了应对抗真菌耐药性的六个优先主题：环境、传播、监测、诊断、治疗和潜在干预措施。本篇综述中，我们将重点放在这些优先领域，旨在概述当前和未来的战略，以及应对抗真菌耐药性这一新兴公共卫生问题所需的关键研究。
或耐受性的主要途径。获得抗真菌药物耐药性和/或耐受性的途径因作用方式(MOA)而异。a唑类药物耐药性主要是由于药物从真菌细胞外排的增加(特别是念珠菌)以及由CYP51A(烟曲霉)点突变和启动子插入引起的甾醇生物合成途径的修饰。在其他真菌物种中(如Cryptococcus neoformans)，由染色体非整倍体和超突变引起的药物靶标和外排泵的过度表达是常见的。b多烯通过与麦角甾醇形成复合物来改变细胞膜通透性，而耐药性是由麦角甾醇生物合成基因的功能缺失突变引起的(特别是在曲霉属和念珠菌属)。特别是在白色念珠菌(Candida albicans)中，ERG3的双重缺失赋予了耐药性。然而，通过白色念珠菌中ERG5、ERG6和ERG25的上调，药物耐受性是常见的。c细胞膜应激也会影响HSP90的调节剂，从而赋予药物耐受性。棘白菌素抑制1,3-β-D-葡聚糖合酶(FKS1)，该基因的突变导致念珠菌和镰刀菌的耐药性。棘白菌素暴露也可通过抑制β-葡聚糖合酶导致细胞壁应激，间接激活与药物耐受有关的Ca2+/钙调神经磷酸酶或HSP90/mTOR通路。d嘧啶类似物如5-氟胞嘧啶可抑制DNA和RNA合成。耐药性可通过靶基因FCY1的点突变而产生，并且在念珠菌属中很常见。已知隐球菌属物种中的超突变会引起对此类药物的耐药性。 TR ，串联重复。BOX 1
抗真菌耐药性被定义为在抑制生长和/或杀死该物种的大多数分离株的抗真菌药物浓度下生长的能力。一些物种对某些抗真菌药物具有内在抗性，这是由于与药物靶标的结合无效和/或在某一特定物种的所有成员中观察到的外排活性。例如，所有Aspergillus spp.、Candida krusei和大多数Candida auris分离株对氟康唑具有内在抗性，许多环境霉菌(如毛霉菌门Mucoromycota、Lomentospora spp.和镰刀菌Fusarium spp.)对唑类药物具有耐药性。获得性耐药是指获得耐药机制，使真菌细胞能够在比野生型种群成员更高的抗真菌药物浓度下生长。抗真菌耐受性，也称为拖尾生长或异源抗性，是指来自易感分离株的细胞亚群在药物浓度高于最低抑菌浓度(MICs)的情况下生长的能力，尽管生长缓慢。耐受性被认为是通过遗传、生理或表观遗传对药物的适应而产生的，遗传背景会影响表现出耐受性生长的潜力。抗真菌耐药性和抗真菌耐受性这两个术语在文献中经常被错误地交替出现。抗真菌耐受性的定义不同于抗菌素耐受性和持久性的定义，其中几乎所有细胞或非常罕见的细胞分别通过不同持续时间的短暂代谢静止而在杀菌药物治疗中存活。
可导致耐药性且真菌和细菌常见的突变类型(表1)，包括点突变(每代每个细胞约10-6-10-8个)、基因复制和转座子插入(每代每个细胞约10-3-10-4个)。与细菌不同，真菌通常是多核和/或多细胞的，携带多条染色体。这种基因组组织为促进适应和耐药性出现的基因变化提供了更多机会(图1)。例如，临床相关的对唑类的耐药性和/或耐受性可以通过不同类型的突变演变，包括全染色体和节段性非整倍体。二倍体生物杂合性的丧失可以通过药物应激选择不同的杂合性丧失事件来增加耐药性或耐受性。抗真菌耐药性的发生也可能是由于光滑念珠菌和隐球菌属物种中的超突变真菌谱系所致，尽管这些特定突变在多大程度上导致突变率升高仍然难以捉摸。已知的真菌超突变状态的驱动机制集中在DNA错配修复机制上，主要通过MSH2突变产生，这些突变是通过对药物暴露的快速宿主适应或在致病真菌的自然谱系中发生。与经常遭受严重适应缺陷的细菌超突变谱系不同，真菌超突变谱系的适应成本并不高。从不同个体分离的真菌基因型对唑类药物的耐受性水平差异很大，这可能是由于分离株之间的全基因组单核苷酸多态性(SNPs)具有相当大的多样性。在抗真菌药物暴露期间，药物耐受性的变化出现的频率高于耐药性水平的变化。据推测，突变后导致耐受性的途径数量大于直接影响耐药性的基因数量。在选择过程中，增加耐受性的突变很可能也会增加耐药率。与细菌一样，这可能是由具有获得和修复耐药性突变潜力的细胞群有效大小的增加所驱动的。唑类药物通常对真菌有抑制作用，一般需要长期服用，而对多烯类药物（如两性霉素B）的耐药性相对较少出现，在临床上也很少见到。这可能是因为两性霉素B与麦角甾醇结合，与蛋白质靶标不同，麦角甾醇不是基因编码的。当出现多烯类耐药性时，似乎是由于通过消耗或替换麦角甾醇来调节细胞膜组成。
表型异质性可能会改变抗真菌药物的敏感性。例如，生物膜形成，一种多态细胞的固定生理状态，是耐药性和/或耐受性的非遗传途径。生物膜中的真菌细胞产生细胞外基质，作为药物汇，降低生物膜内细胞的有效药物浓度。此外，由瞬时遗传过程(如染色质修饰)维持的表观遗传状态可能会影响耐药性和/或耐受性，这可以通过组蛋白去乙酰酶在体外突变时改变抗真菌药物反应得到证明。
机会性致病真菌常见于我们周围的生活环境中，许多可以产生大量的空气传播孢子。因此，人类每天暴露于生物气溶胶等各种环境真菌病原体中。虽然大多数环境真菌在健康个体中不会引起明显的病理生理事件，但那些健康或免疫力受损的人容易感染一系列疾病，包括浅表性、过敏性、慢性和危及生命的 IFDs 。面临IFDs风险的患者群体目前正在扩大，并且(值得注意)包括老年人、免疫系统受到HIV、癌症化疗或移植所需的免疫抑制治疗影响的人，以及患有流感病毒和COVID-19等严重病毒感染的人。后一组患者的真菌感染激增，特别是曲霉属(Aspergillus spp.)、念珠菌属
如耳念珠菌)和印度的毛霉菌门(Mucoromycota)物种对抗真菌治疗表现出强大的内在抗性和获得性耐药性。分子流行病学研究一再表明，许多真菌疾病是通过我们周围的环境获得的；对于由球孢子菌属(Coccidioides spp.)、烟曲霉(A. fumigatus)和隐球菌属(Cryptococcus spp.)物种引起的IFDs尤其如此。真菌的环境种群与随后的抗真菌药物暴露之间的密切关系意味着新出现的环境抗性可能会影响真菌感染的临床管理。在农业环境中，植物病原真菌不断进化出对针对它们的一系列杀菌剂的耐药性。这种快速适应需要一个持续的发展周期，因为农业综合企业需要合成现有杀菌剂的变体或开发新的化学物质来阻止耐药性的积累。然而，与获得许可的医用抗真菌药物一样，农业中使用的农业杀菌剂在真菌界具有广谱活性。因此，耐药性不仅出现在作物病原体本身，也出现在包括潜在人类真菌病原体在内的其他环境真菌中。广泛使用广谱农业杀菌剂对全健康的影响已针对DMI唑类药物进行了深入研究，其中这些化合物(如苯醚甲环唑、氧环唑、丙环唑和戊唑醇)不仅在结构上与一线医用类化合物相似(艾沙康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑)，但在世界范围内的使用量越来越大。从2006年到2016年，美国唑类杀菌剂的使用量增加了400%以。
