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Nature突破性新方法合成出新大环内酯类抗生素
发布时间:2024-06-06 23:19:35 来源:贝博ballapp 作者:BB贝博ballbet网页登录

  在一项新的研究中,来自美国哈佛大学的一个研究团队发现一种合成新型大环内酯类抗生素---一类被用来抵抗细菌感染的药物---的方法。在这项研究中,研究人员描述了他们的方法以及他 们为何认为它可能能够保持领先于细菌耐药性产生。相关研究结果于2016年5月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“A platform for the discovery of new macrolide antibiotics ”。

  针对这项研究,来自美国斯克里普斯研究所的Ming Yan和Phil Baran发表在同期Nature期刊上发表一篇标题为“Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis”的新 闻与评论类型的文章,在这篇文章中,他们认为这项新技术可能有助医学研究人员赶得上细菌进化的步伐。

  多年来,用于治疗各种细菌感染的首选药物一直是大环内酯类药物,它们是通过改变一种天然形式的红霉素而产生的---但是最近几年,细菌已对这些药物的很多种产生耐药性。因为 发现改 变红霉素的新方法存在困难,这也就意味着研发成本一直在上升,所以新的大环内酯类药物较慢地来临。

  在这项新的研究中,研究人员报道他们发现一种新方法来制造新型大环内酯类药物,这种方法并不需要利用天然的红霉素作为来源,相反地,他们从头合成它们。这就意味着更多的大环内酯 类药物能够以更低的成本被合成出来,从而有助保持领先于细菌耐药性产生。

  为了合成新的大环内酯类药物,研究人员报道他们采用一种允许进行模块构建的方法:他们首先构建出小分子化学物模块,然后利用一种只需非常少步骤的过程将这些小分子化学物模块“焊 接”在一起。他们也报道这种技术能够用于合成克数量级规模的新型大环内酯类药物,这意味着每次在实验中使用时,能够合成出足够数量的新型大环内酯类药物用于测试杀死细菌的结果。

  迄今为止,利用这种技术,研究人员合成出300种新的大环内酯类药物,这其中包括利用原来的方法合成出的一些药物。

  细菌噬菌体是感染细菌的一种病毒,近日,来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的研究人员利用先进的研究工具描述了一百万个原子“尾部”结构,细菌噬菌体可以利用尾部结构来突破细胞 的表面进入到细胞内部,该研究对于理解细菌噬菌体感染细菌的机制,以及后期应用于新型细菌性疾病疗法的开发提供了新的线索和希望,相关研究刊登于国际杂志Nature上。

  为了感染细菌,很多细菌噬菌体都会“雇佣”尾部结构来刺穿细菌的细胞膜,从而使病毒的遗传物质进入到细菌细胞内部,噬菌体复杂的尾部结构包含有可以围绕在类似管状结构周围的收缩性鞘状结构,这些鞘状结构可以在纳米尺度拉伸形成“线圈”结构,当噬菌体吸附到细胞表面时,鞘状结构就会收缩并且驱动管状结构穿过细胞膜,而所有的过程都是由噬菌体尾部百万个原 子基底结构所完成的。

  这项研究中,研究人员从原子水平上阐述了噬菌体基底结构发生变形的特殊模型,噬菌体的基底结构可以帮助控制噬菌体发现并且吸附靶向细菌的能力,同时对于噬菌体将其自身DNA注射到靶 向细菌内部也非常关键。

  研究者指出,整个基底尾部管状复合体包含1百万个原子,其组成了15个不同蛋白质的145条链,其中大多数都可以作为研究模型。

  同时研究人员又从基底结构中鉴别 出了分子成分的最小集合,这些成分就好象微型齿轮一样可以控制病毒尾部的活性。

  在一项新的研究中,来自美国佐治亚州立大学、加州大学伯克利分校和西北大学等多家机构的研究人员将低温电镜技术(Cryo-EM)和最新的计算建模方法结合在一起,史无前例地详细解析出 近原子分辨率下的人转录前起始复合体(transcription pre-initiation complex, PIC)的分子结构。人PIC是一个蛋白组装体,将RNA聚合酶安排在合适的位置从而确保能够启动转录。

  在这个紧密控制的转录过程开始时,RNA聚合酶和一般转录因子(general transcription factor)在DNA的特定位点上组装在一起而形成PIC。这种PIC组装是打开启动子的双链DNA螺旋结构从 而将DNA放入在RNA聚合酶活性位点上和开始转录过程所必需的。所产生的mRNA转录本然后就被用来制造蛋白。

  为了获得人PIC复合体的详细结构,研究人员将Cryo-EM和依赖于超算技术的整合分子计算建模技术结合在一起,捕获三种不同功能状态下的人PIC结构:1)与启动子区域的DNA双螺旋接触时的 关闭状态;2)与转录泡接触时的打开状态,3)准备执行mRNA合成的起始转录状态。

  他们也能够可视化观察人PIC复合体中多种之前并未确定的组分。这些发现揭示出转录因子TFIIH的完整亚 基组装结构,其中TFIIH在打开启动子区域中发挥着至关重要的作用。TFIIH是PIC复合体中结构最难解析的组分之一。

  通过对PIC的关闭状态、打开状态和起始转录状态进行比较,研究人员对DNA接触、启动子解旋和转录泡稳定化产生新的深刻认识。

  对于普通的弹性材料,如果在一个方向被拉伸,那么在另一个方向就被压缩;如果在一个方向被压缩,在另一个方向就被拉伸。但是,也有一种奇特的材料,名为拉胀材料(auxetic materials),会在被拉伸时两个方向同时伸长,而在被压缩时同时收缩。

  研究人员选择的蛋白是醛缩酶RhuA(L-rhamnulose-1-phosphate aldolase)四聚体,通过人工修饰,让正方形的RhuA四聚体在四个角上都添加上半胱氨酸,随后该蛋白被氧化,这些四聚体就 会通过半胱氨酸之间形成的二硫键形成2D片状晶体。

  在该材料上的一个方向上进行拉伸或压缩会使这些四聚体发生旋转,四聚体之间的孔隙就会打开或关闭,从而使整个材料在另一个垂直的方向上进行相同的伸长或收缩。

  真核生物基因转录的起始在每个基因的启动子上发生的。在转录起始时,RNA聚合酶和一般转录因子在DNA的特定位点上组装在一起而形成转录前起始复合体(transcription pre-initiation complex, PIC)。PIC的作用受到严密控制。PIC是由多个亚单元组成的一个结构。

  在一项新的研究中,来自德国马克斯-普朗克生物物理化学研究所的Patrick Cramer和同事们解析出了包含除TFIIH以外的所有基础转录因子、包含闭合或开启启动子DNA的酵母PIC的结构。

  他们发现DNA转录起始可以在没有TFIIH的情况下发生,也让我们对DNA转录起始和模板链(template-strand)加载从机制上有了新的认识。这些结构显示了酵母与人类转录起始系统之间在结构上 的高度保守性。

  在一项新的研究中,来自俄罗斯、西班牙、捷克和美国等国家的研究人员通过水母绿色荧光蛋白(GFP)编码基因的5万个变异体,绘制出GFP基因发生突变如何影响其功能的详细图谱。相关研 究结果发表在2016年5月19日那期Nature期刊上,论文标题为“Local fitness landscape of the green fluorescent protein”。

  基因发生突变会影响有机体的一些特征,例如,与色素沉着相关的一些基因编译能够影响人眼睛或头发的颜色,而其他一些基因突变还会引起囊性纤维化或癌症等疾病。然而,在此之前,科学家们大都只研究基因中的单碱基突变。

  在这项新的研究中,研究人员分析了成千上万个水母GFP基因突变体,分析了一个、两个或多个碱基突变对其编码的GFP蛋白荧光强度的影响。

  研究人员让GFP基因发生突变,然后将它导入到大肠杆菌中,这样当细菌生长时,会产生发生突变的GFP蛋白。一些突变不会影响GFP蛋白的荧光强度,而另外一些突变导致GFP蛋白的荧光强度下降,甚至完全不发出荧光。

  最后,研究人员通过计算机建模,构建出水母GFP基因的“适应度景观(fitness landscape)”,详细描述了GFP基因突变的多种组合如何协同地影响所产生的GFP蛋白的荧光强度。

  如果有一天你不能按照自己的意愿移动地更快,该怎么办?科学家们认为大脑中的一部分结构可以决定机体进行随意运动的机制,比如在家中漫步或弹钢琴;机体大脑中存在一种加速器可以让我们运动地更快,同时也存在一种制动器减缓机体的运动。

  如今刊登在国际杂志Nature上的一项研究论文中,来自霍华德休斯医学研究所的科学家们通过研究发现,相比机体想法而言,大脑的“制动器”结构实际上可以加速小鼠的运动,通过气体就可以控制小鼠的运动;但要确定大脑如何控制机体的运动,这项研究就可以帮助解释为何帕金森患者会出现机体运动的系统性减缓表现,而该研究或许也为开发相应的治疗手段提供了新的思路。

  走的稍微快一点对大多数人而言没有任何问题,但对于帕金森疾病患者而言却是难上加难,文章中研究者想去研究阐明大脑基底核的关键角色,基底核是大脑中的关键结构趋于,而帕金森患者中基底核结构受到了明显的影响;在基底核中存在两种主要的神经元,即促进运动和抑制运动的神经元。

  研究人员利用光遗传学技术在特定速度的运动状态下激活了大脑基底核中的神经元的表达,通过光导信号将激光延伸到动物的大脑中,研究人员就可以选择性地刺激加速神经元或抑制神经元从而来观察每一种神经元如何影响动物机体的后期运动方式。

  研究者Yttri训练小鼠使其可以利用它们的前爪来移动控制杆从而获取糖水饮料,小鼠可以选择性地来利用控制杆满足它们的愿望,为此小鼠不得不快速移动控制杆来获取足够的糖水,但随着其运动加快,机体的能量也消耗较快,最终限制了小鼠机体总体消耗的糖水量;而这在人类群体中也是一样的,每天人们都会做出类似的决定,比如决定以多快的速度在午餐时走到附近的餐馆等等,然而对于帕金森患者而言,所有的机体运动都是非常缓慢的。

  蝾螈四肢在截肢后再生的一些特征多年来困扰着发育生物学家。虽然实验嫁接显示,前后肢并置以及神经分布足以诱导一条腿的形成,但其中所涉及的机制一直是个谜。 Elly Tanaka及同事现在识别出, 成纤维细胞生长因子8(FGF8)是一个关键的前肢信号,与局限于后肢的 “sonic hedgehog” (SHH)信号传导协同作用,来驱动非再生组织形成一条完整的腿。

  在一项新的研究中,来自美国肯塔基大学、马萨诸塞大学和瑞典隆德大学的研究人员发现肥胖产生的一个潜在的新的生物标志物,而且该生物标志物也可能是预防和治疗肥胖的靶标。相关研究结果于2016年5月11日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity”。

  神经降压素(neurotensin, NT)是一种主要在胃肠道和中枢神经系统中产生的肽,是在脂肪摄入时释放出来的。它促进肠道脂肪酸吸收。之前的研究已证实NT也能够促进多种癌症的生长,而且增加的空腹pro-NT(NT前体激素)水平与心血管疾病和乳腺癌产生相关联。

  在这项新的研究中,研究人员分析了来自马尔默饮食和癌症研究(Malm Diet and Cancer Study)---一项基于人群的前瞻性流行病追踪研究(study cohort),涉及28,449名男性和女性,他们接受平均16.51.5年追踪研究---的数据。这一发现表明肥胖的和胰岛素抵抗的参与者具有显著提高的空腹pro-NT水平,而且相比对于空腹pro-NT水平最低的参与者而。

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