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常州大学流动化学与过程工程团队Org Lett:
发布时间:2024-05-12 08:27:55 来源:贝博ballapp 作者:BB贝博ballbet网页登录

  苯并[c]咔唑作为重要的结构单元广泛存在于具有药物活性的天然产物骨架中,如:CDKs 4,拒食活性的Aflavazole,ATP柠檬酸裂解酶Purpurone,同时,它也是官能化有机分子结构中的核心骨架(如图1所示)。截至目前,苯并[c]咔唑类化合物的合成方法主要聚焦于以下三大途径:1)Diels-Alder 反应,2)过渡金属催化的环化反应,3)电(光)催化分子内的环合反应。尽管这些合成方法已经取得了显著成果,但化学界仍然迫切需要开发出更高效、更环境友好的合成策略。值得一提的是,向分子结构中引入C-S键将会极大地改变模板分子的物理、电子以及表面特性。因此,发展一种绿色且通用的合成方法,用于构筑含有C-S键的苯并[c]咔唑骨架,从而制备出具有潜在药物活性的分子,无疑是一项极具挑战性且有意义的工作。

  光催化吲哚-桥连1,6-烯炔参与巯(硒)磺酰化—双环化反应构筑苯并[c]吡咯并[1,2,3-l,m]咔唑骨架

  作者首先以吲哚桥连1,6-烯炔1a和硫代磺酸酯2a为模型底物考察了该可见光催化的巯磺酰化—双环化反应的条件(图3)。通过对光敏剂、光强度、溶剂以及碱的筛选后,确定了最佳反应条件:1a与2a的摩尔比为1: 2,以fac-Ir(ppy)3 (2 mol%)为光敏剂,吡啶(2.0 equiv.)为碱,苯为溶剂,氮气氛围和室温条件下,用30 W的蓝光照射12 h,以73%的收率分离出目标化合物3aa。

  接着,作者研究了该可见光催化的巯磺酰化—双环化反应的底物范围(图4, 5)。结果表明该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性。吲哚桥连1,6-烯炔1的芳环,无论是间位或对位带有吸电子或供电子取代基的苯环,还是杂芳环(吡啶环、噻吩环)时,反应均能够顺利进行,并以中等至良好的收率成功分离出目标化合物3aa-3oa。此外,对称或非对称的硫代磺酸酯2均表现出良好的反应活性,能以中等收率制备出巯磺酰化的苯并[c]吡咯并[1,2,3-l,m]咔唑类化合物3ab-3aw。

  图4 可见光催化的巯磺酰化—双环化反应中1,6-烯炔1的底物范围(来源:Org. Lett.)

  图5 可见光催化的巯磺酰化—双环化反应中硫代磺酸酯2的底物范围(来源:Org. Lett.)

  鉴于有机硒类化合物在药物化学领域的重要性日益凸显,作者将硒代磺酸酯4应用于这一反应策略中,实现了光照条件下的硒磺酰化—双环化反应(图6)。同时,作者还通过底物拓展实验,证实了该反应具有良好的官能团耐受性和底物普适性,在温和的反应条件下以可接受的合成收率制备了系列的硒磺酰化的苯并[c]吡咯并[1,2,3-l,m]咔唑类化合物5。

  随后,作者通过克级放大实验和m-CPBA氧化转化验证了该光催化合成策略的实用性(图7A, B)。首先,该反应能够容易放大到2 mmol的规模,以67%的收率分离出化合物3aa。此外,通过氧化反应,以64%的收率得到双砜类化合物6aa。

  为了探究反应机理,作者进行了一系列的控制实验。首先,在标准反应条件下,作者向反应体系中加入TEMPO或BHT进行自由基捕获,并利用HR-MS顺利地检测到磺酰自由基及巯基自由基,证明了自由基历程可能包含于该光催化转化过程中(图7C-a,b)。随后,利用HR-MS对反应液进行检测,验证了原位生成关键中间体7aa的存在(图7C-c)。最后,Stern−Volmer荧光淬灭实验结果表明硫代磺酸酯2a是激发态光催化剂的唯一淬灭剂(图8)。

  根据上述控制实验结果及文献报道,作者提出了该可见光催化巯(硒)磺酰化—双环化反应可能的循环机制(图9)。首先,光敏剂fac-Ir(ppy)3在光照条件下达到其激发态,其次,通过能量转移使2a达到激发态2a*,同时实现催化剂的再生。接着,2a*均裂形成巯基自由基A和磺酰自由基B,前者在光照条件下可逆地形成二苯二硫醚C,后者与1a依次经过自由基加成(BtoD),5-exo-dig环化形成中间态E,随后,E与自由基A或中间体C作用原位生成化合物7aa,最后,再通过经典的Mallory reaction得到目标产物3aa。

  综上所述,作者利用吲哚-桥连1,6-烯炔和硫(硒)代磺酸酯为反应物,实现了新颖的光催化巯(硒)磺酰化—双环化反应,以中等至良好的收率制备了系列的硫(硒)磺酰化的苯并[c]吡咯并[1,2,3-l,m]咔唑类化合物。该光催化反应表现出良好的底物范围和官能团兼容性,同时,在反应过程中一步构建了四根新的化学键和两个新环,具备较高的成键和成环效率。该反应策略无疑为构建复杂的多环稠合咔唑类骨架提供了新的思路。

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