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【高转十强】康化新药:合成服务“新引擎”制药转化新
发布时间:2024-06-10 16:04:40 来源:贝博ballapp 作者:BB贝博ballbet网页登录

  非天然氨基酸——不由现有的64种遗传密码子编码的氨基酸。虽然天然氨基酸便宜易得,但种类不多,因此合成非天然手性氨基酸便成为一道“必答题”。

  在生命体中,尽管辅因子或化学修饰的方法大大拓展了20种天然氨基酸构成的蛋白质所能承担的功能,但其仍存在着一定的局限性。非天然氨基酸的发现与利用,大大增强了人类深入理解、精确调控甚至理性设计生命体的能力。

  基于多年非天然氨基酸的研发经验,康化(上海)新药研发有限公司(以下简称:康化新药)自主研发了(2S,3S)-α-羟基-β-氨基苯丙酸合成技术服务,该项目采用α-羟基-β-氨基酸单一立体异构体的创新合成方法,充分利用生物酶的特殊活性和高度选择性优点,并于4个月内完成百克规模级小试,此后还完成了公斤级的中试和百公斤级的量产。

  自投产以来,2022年项目产品销售额达到3800余万元,不仅经济效益显著,填补了国内该领域的空白,还迅速占领国内外市场。

  生物经济被誉为继农业经济、工业经济、数字经济之后的第四次产业浪潮,生物制造有望在21世纪末成为全球制造业主导力量。

  近年来,合成生物作为第三代生物制造技术在全球迅速发展,在生物医药领域,合成生物技术可以用于药物生产、医学诊断和治疗方法开发等,是未来生物医药产业创新发展的重要增长手段之一。

  康化新药所研发的(2S,3S)-α-羟基-β-氨基苯丙酸合成技术服务项目,属于手性药物和重大工艺创新的药物及药物中间体新材料,不仅契合上海市三大先导产业之一“生物医药产业”的发展方向,同时也属于合成生物新赛道。该项目通过立足于关键技术的自主研发,紧抓市场需求,充分利用母公司吉尔生化集团的资源优势,快速将实验室成果产业化,推向市场,占领市场,并获得了较大的经济效益。

  (2S,3S)-α-羟基-β-氨基苯丙酸是一种具有二个手性的β-苯基异丝氨酸。β-苯基异丝氨酸是许多重要生物活性的化合物中的关键成分,如抗癌药物紫杉醇就很依赖分子中的β-苯基异丝氨酸结构。α-羟基-β-氨基结构有二个手性中心,至少有四个手性异构体,不同手性的异构体具有不同的性质,如一些含(2S,3S)结构的分子是HIV蛋白酶的,一些含它异构体(2R,3S)结构的分子则是很多血管紧张肽原酶,诸如作为免疫调节和抗肿瘤药的乌苯美司分子则含有(2S,3R)的α-羟基-β-氨基的结构。

  该项目对于许多药物的研发和合成都具有推动意义,康化新药投入大量人力财力开展自主研发。康化新药总经理孙小文表示,非天然氨基酸与天然氨基酸一样,具有氨基、羧基、手性等多个特点,是合成手性小分子药物的廉价的手性来源,广泛使用在药物研究和生产中。

  二十多年来,康化新药一直坚持非天然氨基酸领域,开发了5000余种产品。该项目是康化新药从立项、设计、开发、生产到占领市场比较成功的一个。由于采用了专利工艺,该项目成本低、产品质量好且产品能及时满足市场需求,进而取得了优异的经济效益,为中国生物医药产业的发展贡献了一份力量。

  从实验室走到规模化量产这一大跨越中,不仅是许多跬步日积月累而成,还需要跨过许多泥泞和沼泽。在过去非天然氨基酸的合成道路上,昂贵的手性配体、剧毒的氰化钠等不利因素成为了“绊脚石”,限制了该类产品展开大规模及工业化的生产。

  事实上,该项目中涉及的α-羟基-β氨基酸的合成技术早已有文献报道,如1998年Sharpless等人就在文献un中报道了手性胺羟基化的合成路线年Jose M.A ndresl等人在文献Tetrahedron:Asymmetry中报道了氰化法路线。然而,这些方法中使用手性配体催化胺羟基化反应和氰化钠原料严格限制了生产条件,对规模化生产和安全生产非常不利。剧毒化学品的使用对环境也很不友好。此外,工厂使用剧毒化学品自身也面临着巨大的风险,从采购、保管、运输、使用后处理等都要花费大量的人力物力。

  针对上述路线的弊端,项目团队经过反复探索和研发,最终找到了一种α-羟基-β-氨基酸单一立体异构体的合成方法,充分利用生物酶的特殊活性和高度选择性优点。

  该合成方法先使用三步常规反应进行合成,然后利用生物酶,即青霉素G酰化酶进一步拆分合成得到非天然氨基酸。由于项目中使用的酶具有来源广泛、价格低廉、高效高选择性的优点,该酶可在青霉素原料的生产中大量使用。

  项目团队在研发过程中不断对工艺进行优化和技术改进,包括:环氧化过程避免使用过量的过氧化物;拆分过程中使用固载化的青霉素G酰化酶,回收套用效能只降低10%,循环套用可达8-10次。改进后的工艺更简单,反应条件也更普通、合成周期短,因此特别适合工业化生产。

  最终在项目团队的合力下,康化新药生产出产品的价格是原料市场的1/3,成倍提高了经济效益,为非天然氨基酸的后续技术创新和该类产品大规模量产厚植了科创的基础。

  纵观全球,(2S,3S)-α-羟基-β-氨基苯丙酸合成技术服务的出现,不仅填补了国内该领域的空白,在国际市场上,原本一些零散的生产商也由于康化新药大批量的生产上市而停产。自投产以来,该产品已基本上占领国内外市场。

  就成果转化成功的原因,孙小文表示,项目能成功落地离不开多方的扶持,各方的大力协助配合终使项目赢得了市场,赢得了效益。其中,母公司吉尔生化集团在创新资源上给予项目团队极大的支持。

  在2016年被吉尔生化收购后,康化新药成为吉尔集团中的研发基地,现有约4000平方米的研发大楼,150余名研发人员,配备有完整的分析测试仪器,特别是完备的手性分析手段,能完全支撑化学研发和最终产品的高质量交付。作为吉尔集团的一员,康化新药在销售网络、生产基地和上下游的配套方面也得到了集团的极大支持,使得业务快速增长。

  同时,利用该技术,康化新药进一步开发了一系列该类α-羟基-β-氨基酸产品,包括(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸、(2R,3R)-3-氨基-2-羟基戊己酸共计78个。其中50个为国内外未见报道的新产品,为创新药物的研发贡献了一份力量。该项目的成功转化获得了高新技术成果转化资金的大力支持,康化新药继续投入研发和完善生产线,助力多个创新项目正从实验室走向工厂,最终迈向市场。

  当科技创新遇上市场需求,没有永恒的答案,却蕴含着共同的追求。正如孙小文所言,每个项目都有生命周期,只有主动适应市场变化、主动寻找市场机会、主动抓住市场机遇才能使公司立于不败之地,成就百年品牌。

  上海高新技术成果转化政策是促进科技成果转化,强化企业科技创新主体地位的主要政策之一。政策实施25年来,持续优化完善,与时俱进,成效显著。上海市科技创业中心每年精心组织开展上海市高新技术成果转化项目“百佳”、“自主创新十强”以及成果转化先锋人物评选,以激励和宣传上海高新技术成果转化的优秀代表,弘扬创新精神,发挥引领示范和辐射带动效应。

  在此将2023年上海高新技术成果转化自主创新十强项目和先锋人物典型案例分享,期待更多的科技企业强化自主创新能力,推进创新链产业链资金链人才链深度融合,不断提高科技成果转化和产业化水平,为上海经济高质量发展注入新动能。

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