糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病的常见诱发症，有15%的糖尿病患者（I型和II型）受其困扰。它是一种无法愈合的慢性伤口，通常导致高额的医疗费用和恶劣的临床并发症，进而导致截肢。细菌感染和糖尿病患者的高血糖破坏了伤口自我愈合的有利环境，这是导致DFU自我修复困难的两个主要原因。高血糖抑制了伤口愈合过程中必不可少的可调节的血管生成相关基因（HIF-1、VEGF和bFGFR/bFGF）的表达，从而直接阻止了伤口处血管的再生。血管生成受损进一步阻碍了伤口接受修复所需的营养和氧气，这将导致DFU长期处于潮湿和高糖的环境进一步鼓励细菌定植，并产生大量的炎症细胞因子，损害伤口的细胞外基质。因此，细菌感染和血管生成受损是DFU治疗中面临的两个关键问题。
如图1所示，利用多组分聚合的分子模块化拼接的概念，将一种嘧啶基阳离子聚合物的侧基和主链进行改性和修饰，组成一种新的阳离子聚合物库，并对其MIC、MBC以及HC50进行筛选，选出性能最佳的logo聚合物PPHP-PEA-NH2/B(OH)2作为构筑水凝胶的高分子链，并探究了它的抗菌机理。然后利用PPHP-PEA-NH2/B(OH)2与TA@Fe3+和PVA的交联成Fe\PPHP杂化水凝胶。研究人员将该水凝胶敷在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型的感染伤口上。丰富的动态可逆共价键（席夫碱键、苯硼酸酯键以及多酚-铁的三齿配位键）允许该水凝胶具备良好的伤口自愈合性能，以便于保持对各种形状伤口的持续覆盖。水凝胶中的TA@Fe3+提供给整个凝胶体系光热转化性能，在808 nm的近红外光的照射下，凝胶可以产生温和的光热效应（45℃），并释放被还原的Fe2+刺激细胞上调VEGF、HIF-1α、bFGFR、bFGF，可以对小鼠糖尿病感染伤口模型实现有效的治疗效果。
图1.聚五氢嘧啶基杂化水凝胶治疗糖尿病足溃疡的机制示意图。。(A)PPHP库的合成与筛选。(B) Fe\ PPHP水凝胶的合成。(C)抗菌机制以及(D)促血管生成机制。
在治疗DFU的感染中，阳离子聚合物具备天然优势。相比于传统抗生素，静电相互作用介导的膜电位紊乱使细菌细胞更难以发展针对阳离子聚合物的耐药性。除此之外，阳离子聚合物因其丰富的种类、多样的结构序列以及强大的复合性，在抗菌活性材料等应用领域备受青睐。然而，大多数阳离子聚合物存在修饰位点单一的问题，使其面对细菌感染的复杂性以及抗菌应用需求的多样性时难以实现有效的治疗。此外，阳离子聚合物如何与其他治疗策略高效兼容并产生协同治疗效果也是目前临床治疗或消除细菌感染面临的挑战与问题。所幸，多组分合成学提供的分子模块化构筑理念可为阳离子聚合物的合成和修饰提供便捷而有效的路径。因此，本研究首先将阳离子聚合物的抗菌特性与结构可控的化学合成策略相结合，实现阳离子聚合物的主链及侧链的个性化定制，开发一种可实现细菌靶向杀灭的阳离子聚合物库并用于抗菌活性筛选。如图2所示，PPHP-PEA-NH2/B(OH)2具备最佳抗菌性能并且对大肠杆菌和金葡萄球菌可产生明显的破膜效应。
通过PPHP-PEA-NH2/B(OH)2与TA@Fe3+和PVA的交联，研究人员制备了一种新型杂化的抗菌Fe\PPHP抗菌水凝胶。如图3所示，Fe\PPHP水凝胶通过调控PPHP-PEA-NH2/B(OH)2的含量可以实现对其微观孔径、溶胀性能、流变性能和拉伸性能的调控。得益于体系中丰富的动态可逆共价键，Fe\PPHP水凝胶具备优异的自修复功能，在60s内实现断裂-愈合的过程，有效提高了Fe\PPHP水凝胶作为伤口敷料的应用潜力。
温度对于感染伤口的治疗是重要的。高温（＞55℃）可以杀灭细菌，但也会诱导伤口床正常组织的酶失活，对于综合治疗过程是不利的。然而，温和的光热(30 – 45 ℃)可以产生一种类似“温泉”的仿生效应。这种效应可以刺激伤口处的细胞表达血管生成相关的基因，从而促进伤口修复。基于此考虑，Fe\PPHP15水凝胶中的重要组分多酚-铁的复合物（TA@Fe3+）可以作为光热转化剂（图4）。铁离子通常具有不完全填充的d轨道。当TA配体与它们结合形成TA@Fe3+配合物时，配体中的电子和金属离子d轨道中的电子相互作用并诱导d轨道的，导致d-d电子跃迁和随后在激发下吸收光。TA@Fe3+复合物可以在808 nm的激发波长下将光能转化为温和热能。
良好的抗菌效果是创面敷料的重要特性，以确保细菌感染的DFU可以得到有效的治疗。如图6所示，在热效应作用下，Fe\PPHP15水凝胶中的PPHP能扩散到细菌表面。进一步地，PPHP侧链修饰的硼酸苯基可以对细胞壁上的肽聚糖形成特异性靶向。这两个因素可以有效地破坏细菌的细胞膜结构，导致细胞质丢失，细菌死亡
图6. Fe\PPHP15的抗菌性能。(A) Fe\PPHP15水凝胶的抗菌机理示意图。(B)细菌与Fe\PPHP15水凝胶相互作用的SEM图像。不同处理下(C)大肠杆菌菌落和(D)金葡萄球菌的细菌存活率。(E) Fe\PPHP15水凝胶处理细菌的TEM图像。
良好的体外实验结果使研究人员更加确信Fe\PPHP15水凝胶对细菌感染性DFU具有良好的治疗效果。于是，研究人员用链脲佐菌素建立了I型糖尿病小鼠模型。接下来，使用大肠杆菌和金葡萄球菌（106CFU/mL）进一步诱导糖尿病创面模型感染。最后，在808 nm近红外光照射下，用Fe\PPHP15水凝胶覆盖创面进行治疗（图7）。在协同抗菌作用和促血管生成效应下，水凝胶可以是细菌感染的DFU在10内愈合，展示出良好的临床治疗潜力。
图7. 水凝胶体内治疗表现。(A)糖尿病感染伤口的体内治疗示意图。(B)不同天数、不同处理的糖尿病感染创面在体内愈合的数码照片。
